Act I: Tristram


Historien i Diablo 3 starter med at en metoer slår ned i den gamle Katedral i Tristram; samme sted som man besejrer Diablo i det første Diablo-spil. Tristram var engang hovedstaden af Khanduras hvor Leoric var konge. Byen man slår lejer i i Act I vil være New Tristram; en by bygget ovenpå ruinerne af det gamle Tristram der blev lagt øde af The Dark Wanderer i starten af Diablo 2.

Som spiller starter man i Tristram Wood, hvor man får til opgave at følge ruten til katedralen i Tristram by for at undersøge, hvad der er sket.

Inde i katedralen er man vidne til den destruktion og ondskab meteoren har bragt med sig, og på det sidste niveau møder man en gammel fjende the Skeleton King.

Herefter går vejen videre forbi Leoric Highlands, hvor man møder den første store boss, nemlig Siegebreaker Assault Beast.

Hvad der sker mellem dette punkt og Act II, vides endnu ikke.

Act II: Borderlands


Efter Act I bringer historien os videre til et sted ved navn Borderlands. Dette sted skulle være tæt på byen Caldeum, hvilket kan betyde at Caldeum er byen, hvor man slår lejr i Act II, lige som New Tristram er det i Act I. Lead Designer Jay Wilson har i et interview med IGN udtalt af Belial, the Lord of Lies vil være sidste bossen i Act II.

Det er endnu sparsomt med info om Act II, men i den spilbare demo som var til stede ved BlizzCon 2009 startede man i et område ved navn Sunderes Pass; området er hærget af Cultists og forskellige ørkenmonstre.

ActIII: Unknown
Ureh


Det er blevet bekræftet at Act IV foregår i et område kaldet Ureh. Der findes endnu ingen info om dette område.